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附件11

医用雾化器注册技术审查指导原则

（2016年修订版）

本指导原则旨在指导注∩册申请人对医用雾化器注册申报资料的准备及撰写，同时也为技※术审评部门审评注册申报资料提供№参考。

本指导原则是对医用雾化器的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品◤的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件№，不涉及注册审批等行政事项№，亦不作为＠ 法规强制执行，如有能够满足法规要求▅的其他方法，也可↓以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相♂关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水☆平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进▆行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于第二类医用雾化器产品（或称雾化器）。该产品以超声振荡或气体压缩机驱动的方式将药物雾化供患者吸入。

本■指导原则所称的医用雾化器属于《医疗器械分类目录》中6823-6超声雾化器，以及《关于冷热双控消融针等166个产品医疗器械分类界定的通※知》（国食◆药监械〔2011〕231号）文中二（六十三）规定的压缩式雾化器，管理类别代号为6821。

本指导原则不适用于网式雾化器和』采用外接气源的方式将药物雾化的器具（如由医院中心供气系统或其他的〖经过压缩的氧气或医用气体作为气源的药物雾化器具），但可以参考本指导原则对这些产〗品进行技术审查。

二、技术审查要点◢

（一）产品名称要求

产品的名称应为通用名称，并符合《医疗器械命名规︻则》、《医疗器械分类目录》、标准等相关法规、规范性★文件的要求。产品名称可主要依据雾化的原理】及方式来命名，如：“医用超声雾化器∑”或者“医用压缩式雾化器”。

（二）产品的☆结构和组成∏

产品的结构和组成应首先说明产品的主要部件，如有必要再对主要部件的组成进▲行说明。

医用超声雾化器一般主要由主机、雾化杯、送雾管、吸嘴或吸入面△罩组成，其中的主机可由超声波发生器（超声换能器）、超声薄膜、送风装置、调节和控制系统组ξ成。医用超声雾化器产々品实例如图1所示。

医用压缩式雾化器一般主要由√主机、送气管、雾化装置、吸嘴或』吸入面罩组成，其中主机主要由压缩泵、过滤组件和控制▽系统组成。医用压缩式雾化器产品实例如图2所示。

（三）产品的工作原理/作用机理

1.医用超声雾化器工作原理

超声雾化器由超声波发生器产生的高频电流经过安装在雾化缸里〓的超声换能器使其将高频电流转换为相同频率的声波，由换能器产生的超声波通过雾化缸中的耦合作用，通过雾化杯底部的超声薄膜，从而使超声波直接作用于雾化杯︽中的液体。当超声波从杯底经≡传导到达药液表面时，液—气分界面即药液表面与空气交ζ　界处，在受到垂直■于分界面的超声波的作用后（即能量作用），使药液表面形成张力波，随着表面张力波能量的增强，当表面¤张力波能量达到一定值时，在药液表面的张力波波峰也同时增大，使其波峰处的液体雾粒飞出（雾粒直径的大小随超声波的频率增大而缩小）。由于超声波而产生的雾粒具有尺寸均一，动量极小，故容易随气∏流行走，药液产生雾粒的数量随超声波能量的增加而增多（即超声波的『功率越大，则产生的雾粒的数量越多）。在医用超声雾化器将药液分裂成微粒后，再由送风装置产生的气流作用而生成药雾，药雾经送雾管输送给患者，如图3所示。

2.医用压▲缩式雾化器工作原理

医用压缩式雾化器应用的是文丘里效应的原理，一般是通过气体压缩机产生的压缩气体为驱动源来产生及传输气雾的，其工作原理示意图如々图5所示，其中的雾化装置工作原理示例如图6所示：压缩机产生的压缩空气从喷嘴喷出时，通过喷嘴与吸水管之间产生的负压作用，向上吸起药液。吸上来的药液冲击到上方的隔片，变成极细的雾状◣向外部喷出，如图7所示。

图5 医用压缩式雾化器工作原理示▂意图

3.产品的作︽用机理

呼吸系统是一个开放的系统，药液在被雾化为微粒□　后，患者吸☉入这些药雾后，药雾能直接吸附于患者的口腔、咽喉、气管、支气管、肺泡等处，经其粘膜吸收而达到治疗█的目的。

（四）注册单元划分的原则和实例

医用雾化器产品注册单元的划分应考虑雾♀化原理、技术结构是否相同，采用同↓一雾化原理且技术结构相同则可以作为一个注册单→元。

雾化原理不同，如超声雾化器和压缩式雾化器不能作为一个注册单元。

雾化原理相同，但产品主要设计结构不同的产品，如压缩式雾化器的雾化装置设计结构不同原则上应划分为不同的注册单元。

（五）产品适用的相关标准

表1 相关标准

上述标『准包括了产品技术要求中经常涉及到》的标准。企业需要根据产品的特点引用以上标准中适用的标准，特殊需要时也可◆以引用其他标准。

产品适用及引用标准的审查可以分两步』来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时与产品相№关的国家、行业ㄨ标准是否进行了引用，以及引用〒是否准确。可以通过对研究资料中的产⌒　品性能研⌒　究是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。

其次对引用标准的采纳情况进行审查。即，所引︼用的标准中的条款要求，是否在产品技术→要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简⌒单的也可以直接引述具体要求。

如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。

（六）产品的〖适用范围/预期用途

医用雾化器的预期用途是将液态药物雾化，并将其输送到呼吸道供患者吸入治疗用。

（七）产品的』主要风险

风险管理报告应▼符合YY/T 0316—2008《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，判断与产品有关的危害，分√析和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性。主要审查要点包括：

1. 是否参考YY/T0316—2008附录C和附录E进行产品有关的安全特征判定和风险分析，见附录 Ⅰ《医用雾化器风险分析》；

2. 是否参考YY/T0316—2008附录D进Ψ 行风险评价和风险控制；

3. 风险管理、剩余风险及生产◎和生产后监视相关方※法是否参考YY/T 0316—2008附录F、G、J。

（八）产品技术要求应包括的主要性能指标

本部分给出医用雾化器需要考虑的主要性能指标，制造商可参考相应的行业标准，根据自身产品的技术特点制定相应的产品技术◢要求。如行业标准中有不适用条款，企业在产品性能研究的编制说明中必须说明理由。

1．超声雾化器主要技术性能要求一般应包括★以下内容：

（1）超声振荡频率：雾化器超声工作频率与标称频率的偏差：≤±10%。

（2）最〓大雾化率：雾化器的最大雾化率必须不小于其企业标准、使⊙用说明书（或铭牌）上的规定。

（3）雾化器水槽内温度：雾化器水糟内水温≤60℃。

（4）整机噪声试∏验：雾化器正常◥工作时的整机噪声：≤50dB（A计权）。

（5）雾化率调』节性：雾化器的雾化率宜能调节。

（6）低水位提示或停机装置：雾化器宜具备低水位提∞示或停机装置。

（7）风量调节装置：雾化器宜在适当部位安装※风量调节装置。

（8）定时误差：雾化器宜有定时控制装置，其控制时间与标称时间的偏差不大于10%。

（9）连续工作时♀间：雾化器在常温下，采用交流电源Ψ 供电时，连续工作4小时以上，应ぷ能正常工作；如采用直流电源供电◆时，连续工作1小时以上，应能正常工作。如申请人在产品技术要求ㄨ中规定了连续工作∞时间，则依据产品技术要求◤的规定。

（10）外观※与结构：雾化器外观●应整洁，色泽均匀，无伤痕、划痕、裂纹等缺︽陷。面板上※的文字和标志应清晰可见；雾化器塑☉料件应无气泡≡、起泡、开裂、变形以及灌注物溢出现象；雾化器的控制和调节机构应安∞装牢固、可靠，紧固部位应无】松动；雾化器的水槽、管道应无泄漏。

（11）环境试验：应根据产品特点，在产品技术要求中按GB/T 14710规定气候环境↓和机械环境试验的组别，并在随机文件中说明∩。试验时间、恢复时间及检测项目可参考GB/T 14710附录A的内容编写。

（12）雾粒等效体积粒¤径分布：与实际颗粒具有相同▼体积的同物质的球形颗粒的直径叫做等效体积粒径。制造商应公布雾化器产生的雾粒等效体积粒径分布曲线，应公布⊙雾粒的中位粒径，其误差应不超过◥±25%。还应公布测量时雾化的溶液成卐分和温度、湿度。按照激〓光散射法或EN13544-1规定的瀑布〇撞击法检测，等效体■积粒径分布应符合制造商的规定。

（13）安全性能要求：应符合GB 9706.1、YY0505的全√部要求。

（14）无菌或微生物限度：吸嘴、吸入面罩及其连接件若为无菌一↘次性使用产品，则应达到无∮菌要求，同时可参①考《中华人民共和国药ㄨ典》中无菌项←目的要求进行检测；若产品首次使用前不需要进行清洗、消毒、灭菌处理，则应根据GB 15980标准对其进行微生物限度进行评价，同时█可参考《中华人♀民共和国药典》中微生物限度检查法进行检测。

（15）环氧乙烷残留量：若经环氧乙烷灭◤菌，则环氧乙烷残留量指标应符【合GB/T 16886.7的要求。

（16）清洗、消毒和灭菌：首次使用前需要进行清洗、消毒、灭菌处理及可重复使用的吸嘴、面罩及其联接件可参考YY 0671.2—2011《睡眠呼】吸暂停治疗第2部分：面罩和应用附件》中的规定，且其处理后的微生物指标应符合GB 15980标准的要求。

（17）化学性能：吸嘴、雾化杯、送雾管等与药液接触的部件、导管的材料应满足以下化学性能的要求：

a.重金№属含量：按照GB/T 14233.1的方法，重金属总含量应符」合制造商的规定；

b.酸碱度：按照GB/T 14233.1的方法，酸碱度应ㄨ符合制造商的规定；

c.还原物质：按照GB/T 14233.1的方法，还原物质应符合制造商▼的规定；

d.不挥发物：按照GB/T 14233.1的方法，不挥发Ψ物应符合制造商的规定。

2. 医用压缩式雾化器主要技术要求⌒　一般应包括以下内★容（鉴于目前压缩式雾◣化器没有相应的行业标准，故推荐审评人员参考下面的相关技术要求）：

（1）气体流量：气体流量的数值应符合制造商规定。

（2）压力范围：正常状态压力：正常工作条件下，主机所产生的压力应该在制造商↓规定的范围以内（如60kPa～130kPa）。异常状态压力：当主机发生异常情□　况，主机所产生的最大压力应该在制造商规定的范围以内（如150kPa～400kPa）且不发生管体破裂现象。

（3）喷雾速率：应符合制造商的规定。

（4）残液量：应符合制造商的规定。

（5）整机△噪音试验：吸入器正常工作时的整机噪音应符合制造商规定的噪声要求。

（6）连续工作时间▽：制造商应ζ规定雾化器的连续工作时间。除非制造商另有规定，一般雾化器在正◣常工作条件下，当采用∩交流电源供电时，连续工作4小时以上，雾化器应能正常工作；如采用直流ω电源供电时，连续工作1小时以上，雾化器应能正常工作。

（7）外观与结构：雾化器外观应整洁，色泽均匀，无伤痕、划痕、裂纹等缺●陷。面板上的文字和标志应清晰可见；雾化器塑料件应无气泡█、起泡、开裂、变形以及灌注物溢出现象；雾化器的控制和调节机构应安装牢固、可靠，紧固部位应无松动。

（8）环境试验：应根据产品特点，在技术要求中按GB/T 14710规定气候环境和机械环境试验的组别，并在随机文件中说明。试验时间、恢复时间及检测项目可参考GB/T 14710附录A的内容编写。

（9）等效体积粒径分布：与实际颗粒具有相同体积的同物质的球形颗粒的直径叫做等效体积粒径。制造商应公布雾化器产生的雾粒等效体积粒径分布曲线，应公布雾粒的中位粒径，其误差应符合制造商的＠规定。还应公布测量时雾化的≡溶液成分和温度、湿度。按照激光散射法或EN13544-1规定的瀑布撞击法检测，等效体积粒径分布应符合制造商的规定。

（10）安全性能要求

应符合GB 9706.1—2007、YY0505—2012的全部要求。

（11）无菌或微生物限度：雾化装置、吸嘴、吸入面罩及其联接件若为无菌一次性使用产品，则应◥达到无菌要求，同时可参考《中华人民共和国药典》中无菌项目的◥要求进行检测；若产品首次使用前不需要进行清洗、消毒、灭菌处理，则应根据GB15980标准对其进行微生物限度进行评价，同时可参考《中华人民共和国药典》中微生物限度检查法进行检测。

（12）环氧乙烷残留量：若经环氧乙烷灭菌，则环氧乙烷残留量指标应符合GB/T 16886.7的要求。

（13）清洗、消毒和灭菌：首次使用前需要进行清洗、消毒、灭菌处理及可重复使用的吸嘴、面罩及其联接件可参考YY 0671.2—2011《睡眠呼吸暂停治疗第2部分：面罩和应用附件》，且其微生物指标应符合GB15980标准的要求；若为一次性使用无菌♂产品，则应达到无菌要求。

（14）化学性能：吸嘴及与药液接触的部件、导管的材料应满足以下化学性能的要求：

 a.重金属含量：按照GB/T 14233.1的方法，重金属总含量应符合制造商△的规定；

 b.酸碱度：按照GB/T 14233.1的方法，酸碱度应符合制造商的规定；

 c.还原物质：按照GB/T 14233.1的方法，还原物质︻应符合制造商的规定；

 d.不挥发物：按照GB/T 14233.1的方法，不挥发物应符合制造商的规定。

（九）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则『和实例

同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单※元内其他产品安全性和有效性的产品，其结构和功能最复杂、风险最高。雾化器的典型产品应选择能够覆盖注册单元内全部产品功能的产品，例如雾化量调节范围最大的产品。对主要部件有较大ぷ差异的雾化器应不能完全覆盖，对不能覆盖的部分，应做差异部分的注册检验。

（十）产品生产制造相关要求

1.应当明确产品生产工⊙艺过程

工艺过程可采用流程图的形式，并说明其每道工序的操作说明及接收和放㊣行标准，同时对过程控制要点进行详细说明。明确生产过程中█各种加工助剂的使用情况。

2.生产场地

应详细说明产品生产场地地址、生产工艺布局、生产环境要〗求及周边情况。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（十一）产品的临床『评价细化要求

注册申请＠人应依据《医疗器械临床评价技术指导原则》提交相应】临床评价资料。

依据《关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第12号，以下简称《目录》），医用超声雾化器、医用压缩式雾化器属于《目录》中产品，可豁免临№床试验，审评时应要求注册申请人◢提交临床评价资料，具体如下：

1. 提交申报产品相关信息与《目录》所述内容≡的比对资料，对比的内容应能说明属于《目录》中的产品。

2. 提交申报产〓品与《目录》中境内已上市同品种医疗器械的比对说明，比对说明应当◣包括《申报产品与目录内境内已上市同品种医疗器械比对表》（见附件）和相应支︼持性资料。

表2 申报产品与目录内境内已上市同品种医疗器械比对表

注：比对项目可根据实际情况予以增加。

提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。

若申请注册的产品在结构组成、性能要求、制造材料、适用范围等方面与对比产品有一定的差异，则申请人应详细说明这〖些差异，并提交证明资料说明这些差异不影响等同性，同时说明差异是否会形成新的产品安全性和有效性的风险，若这种差异可能形成新的影响产品∩安全性和有效性的风险，则申请企业应视风险严重程度补充临床评价资料∩或临床试验资料。

（十二）产品的不良事件历史记录

申请人在风险分析时应关注同品种医疗器械产品的不良事□件历史记录。

1.美♂国食品药品管理局（FDA）医用雾化器¤不良事件报告分析

MAUDE数据库中输入医用雾化器分类代码，查询该产品自2005年1月1日至2015年1月1日的近十年的不良事︻件报告。查询期间内，FDA共收到500份∞不良事件报告，其中，生产厂家共计50家（2例无厂家），72个医用雾化器产品，不良反应事件类型分↘4类：设备故障（429例）、损伤（24例）、死亡（5例）和其他（42例）。

（1）设备故障

FDA共收到429份故障报告，其中主要包括雾化器导管损坏、电』源及适配器负荷过大烧★坏和压缩器故障等，详见表3。

表3 FDA故障报告

（2）损伤

FDA共收到24份损伤报告，其中主要表现为雾化后出现罕见过▲敏，雾化器高温液体泄漏等。过敏现象可能与药物及雾化器面罩管路的生物相容性有关♂，高温液体泄漏与产品的温度及管路的耐热温度⊙有关，建议关注上述要求。

（3）死亡

FDA共收到5份死亡报告△，其中主要发生于病况较差并依赖氧气输送的患者，仅有1例是因为设备在治疗期间发生故▽障致死，其余报告与设备本身无关系。建议此类产品用于急重症患者进行抢救时，增加报警装置，并对报警系统和报警信号进行要求。

（4）美国雾化器召回事件

FDA仅1例医用雾化器召回事件↘，召回原因是雾化定量装置生产模具出现缺陷，致药物雾化剂量不足。

（十三）产品说明书和标签要求

1. 产品说明书和标签的编写应符合《医疗器械╲说明书和标签管理规定》、YY/T  0466.1—2009 《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求》、GB 9706.1—2007《医用电气设备 第1部分：安全通用要求》及YY 0505—2012《医用电气设备 第1-2部分:安全通用要求 并列标准:电磁兼容 要求和试验》等相关标准的规定。

2. 说明书的内容：

（1）说明书内容一般应包括《医疗器械说明书和标签管理规定》中第十条中规定的内★容，如：产品名称、规格型号、产品性能、主要结构组成】或者成分、适用范围、注册人或者备案人的名⌒称、住所、联系方式及售后服务单位、生产企业的名称、住所、生产地址、联系方式及生产＠许可证编号、医疗器械注册证编号、技术要求编号。

（2）说明书中对产品的描述应包括」：

—建议用户使用的最大和最小气流量（对压缩式雾化器应同时给出对应气流量时的压力）。

—最大、最小雾化量和雾化速率、推荐々的气流量，对压缩式雾化器应同时←描述其对应试验时的压力范围。

—推荐使用的最大和最小溶液承载量。

—在最大药液承载量情况下，正常使用时药液杯中的温度如果超出环境温度，应明确其可达到的最大温度。

—本产品推荐使用的电◤源、控制装置及附属装置的要求。  

—最大噪声。

—关于雾化器可以雾化药物种类的说明，对使用悬浮或高浓度ξ　药液禁止使用的说明等。

—明确该产品是否可以应用在呼吸麻醉系统⊙和呼吸机系统。

—明确驱动气体的种类，如不用氧气驱动，则应警示∮该设备不能使用氧气；若可以使用氧气（氧气的♀浓度＞23%）,则应明确氧气安全使用的注意事♀项。

—建议给出在正常操作情况下，最大和最〓小压力和流量情况下的雾化颗粒等效体积粒径分布图。

—对于采用PVC材料制♀造的药液容器或部件，应说明该产品的材料及其增塑剂成分，并提示临床医护人员考虑其风险，建议临床医护人员对ω高风险人群使用替代产品。

（3）GB9706.1中有关说明书的相关要求：

使用说明书：

—应包括控制器显示器和信号的功能说明，操作顺序、可拆卸部件及附件的装卸方法□及使用过程中消耗材料的更换等的说明。雾化器产品说明书中应包括重新组装的程序，并应给出在正式使用前确认重新组装正确的推荐操作方法。

—必须向使用者和操作者说明由他们自己来进行的清洗、灭菌、预防性检查和保养的方法，以及①保养的周期，此外，还必须提出哪些部件由其他人进<