为加强对植入性医疗器械生产质量管理体系及其监督检查︾工作,进一步贯彻实施规范,依据《医疗器械生产质量管理规范植』入性医疗器】械实施细则和检查评定标准(试行)》,本指南针对《医疗器械生产质量管理△规范植入性医疗器械实施细则(试行)》中重点检查条款进行解释和说明,并归纳明确了植入性医疗器械生产质量管理体系中重点环节的审查要求,旨在帮助北京市医疗器械监管人员对植入性医疗器械产品生¤产质量管理体系的认知和掌握,指导◣全市医疗器械监管人员对植入性医疗器械生产企业开展监督检查工作。同时,为医疗器械生产企业开展植入性医疗器械生产管理活动提供参考。

本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的《医☆疗器械生产许可证》核发、变更、延续等ㄨ现场检查、注册质量管理体系现场核查、医疗器械生产卐监督检查等各项检查的参考资料。

本指南主要针●对的植入性医疗器械包括第二类和第三类有源植入性和无源植入☆性医疗器械(包括无菌和非无〇菌状态),但不包括组织工程植入物中生物技术组成部分和除齿科种植体外的其他齿科植入↑物。骨科植入类医疗器械的生产质量管理◥规范检查可参考《骨科植入类医疗器械生产质量管理规范检⊙查要点指南》。

当国家相关法规、标准、检查※要求发生变化〓时,应重新讨论以确保本指南持续符合要求。

一、管理职责及人员管理要求

生产企业应当明确与质量管理体系运行相关的管理职责,对管理职责进行文件和◣制度上的规定,目的是评价具有行政责任的管理者(决策层)能否确保企业建立一个充分和有效♀的质量管理体系。在生产企业开展植入性医疗器械生产¤管理活动中,应当建立相应的组织机构,明确生产负责人的相应职责,确∩定管理者代表在建立、实施并保持质量管理体系中的作用。应注意以下问题:

(一)组织机构

企业应建立与产品相适应※的质量管理机构,并应◥以文件的形式明确规定质量管理机构各职能部门和人员的职责和权限,以及相互◤沟通的关系。企业一般应包括生产、检验、技术、采购、销售等部门,且生产和检验应由不同部门负责,生↑产和质量部门负责人不得互相兼任。

(二)企业负责▃人

1.企业负责人应负责组织制定本企业的质量方针,质量方针要表明企业关于质量方面的全部意图和方向。企业应提出执行质量方针的具体措施意见及内涵解释,以便让全◥体员工充分理解。

2.企业负责人应负责组织制定企业的质量目标,质量目标应具有可√操作性,可测量性,并要有具体的实施措施、计算方法、考核方法。此外,企业不宜以法规、标准、日常工作的要求作为质量目标,质量目标内容应在质量方针框架下制定

3. 企业负责人应负责配备◣与质量方针、质量目标相适应,能满足质量管理体系运行和生产管ぷ理的需要的人①力资源、基础设施和工作环境。

4.企业负责人应负责组织制定进行管♀理评审的程序文件,企业应该规定一定的时间间隔由企业负责人▲开展管理评审。管理评审作为一个过程,应该明确过程的输入、输出,并应该保持评审的记录。

5.企业负责人应指定管理者代表,管理者代表本身应该是▓本企业的一名管理者。管理者代表要确保各个ㄨ过程的建立、实施和保持,并向最高管理者(企业负责人)报告体系运行的情况→、体系的业绩々和任何改进的需求,应注意的是管理者代表须全程参与植入细则的考核。

(三)质量管理≡部门

质量管理》部门应具有独立性,应能独立行使保持企业质量管理体系正常运行和保证产品质量符合性的职能。其中,企业形成产品的过程中所包含的进货检验、过程检验、出厂检验等过程均须由质量管理部门的人员进行签◥字确认,且质量管理↓部门应具有产品质量最终放行权。

(四)人力资源的相关要求

1.生产、技术和质量管理部门负责人应具备相应的专业知♂识水平、工作技能、工作经历,并保持相关评价记录证明人员满足了要求。

2.企业应确定影响医疗器械质量的岗◥位,规定这些岗位人员所必∩须具备的专业知识水平(包括学历要求)、工作技能、工作经验,并确保相关人员获得相应的学历证书或资质证书等,对从事这些岗▲位的人员应保持相应的培训记录。

3.企业应确定在特殊环境条件或受控条件下工作的岗位,包括暗室、激光操作、焊接、喷砂等,并提供专门的培训。应进行进一步的考核评价,证明其胜任该∑ 项工作,对未满足要求的采取相应的措施。

4.企业对从事影响产品质量的工作人员,特别是产品设计开发人员、从事关键工▼序和特殊过程的生产人员、检验人员等,应制定包含相关的法律法规和基础理论知识及专业操作技能、过程质量控制技能、质量检验技能培训的制度。培训记录一般应包括相关法律法规▃、技术标准、基础理论知识及专业操作技能、生产检验的技能及作业指导书等。

5.企业对生产操作和质量检验岗位的操作人员,特别是关键工序和特【殊岗位操作人员和质量检验≡人员应制定评价和再评价制度,并应保持相应的记录。

6.企业对进入洁净区的人】员应进行卫生和微生物学基础知▓识、洁净技术方面的培训及考核。应保持年度培训计划及进入洁净区人员的培训和考核记录,且培训记录应能体现对卫生和微⌒生物基⊙础知识、洁净技术方面的内容。

7.生产动物源性医疗器械「和同种异体医疗器械的,生产、技术和质量管理部门的负责人应〗具有相应的专↙业知识(生物学、生物化学、微生物学、免疫学等)。生产和质量管理部门负责人应具有三年以上该类医疗器械生产和质量管理实践经验。并应对从事动物源性医疗器械ξ和同种异体医疗▼器械制造的全体人员(包括■清洁人员、维修人员),根据其生产的产品和所从事的生产操作性质进行专业(卫生学、微生物学等㊣〖)和安全防护培训。

8.企业应明确生产人员健⌒ 康、定期体『检的要求,制定人员卫生管理文件及进入洁净间工作守则。直接接触物料和产品的操作人员每年应至少体检一次。患有肝炎、肺结核、皮肤病等传染性和感染性疾病的患者和体表有伤口者不得从事直接接触产品的工作。日常发现的生产检验人员存在发烧、流行感冒、痢疾、皮肤受伤等情况,不应进入洁净区,并按规定进行监督检︼查。

二、生产环境与设施设备控制要求

企业的资源管理包括基础设施和工作环境的管理,应满足质量管理体系运行的需〖要。植入性医疗器械企业应明确对于资源管理的审核是对相关内容是否符合规范及细则的要⊙求进行评价。应总体由以下几个方面进行把握:

(一)环境及设备的总体要】求

植入性医疗器械生产企业应具有与所生产的医疗器械的生产能◤力、产品质量管理和风险管理的要求相适应的厂房规模和基础设施,并应满足与产品的生ζ 产规模和质量管理要求相符合的生产能力。应注意以下几点︻:

1.企业应结合自身产品々的生产工艺等实际情况〖配备满足生产要求的相关设备,并建立生产设备台⌒ 帐。企业生产产品的生产规模应当和质量管理的要求相符合。

2.企业♀的原料库、中间产品存放区(或库)和成品库等库房应与生产产品及规模相适应,应能满足产品生产规模和质量控制的要求。企业应制定库房管理的相关文件,明确储存条件的要求,并做好记录。企业应对库房保持一定的环境监控措施,必要时应〗有环境控制的措施或设施。

3.企业的检验室和◎产品留样室(区)应与生产的产品及规范的要求相适应,留样产品的储存环境∩应与成品储存环境一致。企业所具备的检验和试验仪器设备及过程监视设备应能满足产品生产质量控制和质量管理体系运行以及监视和『测量的需要。

4.企业应制定生产设施维护保养□ 规定,包括维护频次、维护方法等内容,保存基础设施维护保养记录和测试记录。

若基础设施的维护保⊙养工作外包(如净化厂房维护、制水系统维□护),应保存基础设施外包维护的协议或技术要求,并保存相应记录。

(二)洁净室环境评价的相关要ζ 求

1.企业所具有的生产环境应做到卫生条件好、空气清新、大气含尘、含菌浓度低、无有害■气体、自然⌒ 环境好。生产厂房周围应达到四▼无(无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇孳生地),宜无裸露土地。厂区周围应绿↓化,不应种植易发散花粉的植物。厂区主要道路的设置,应符合人流与货流分流的要求。周围道路面层,应采用整体性好,发尘少的材料。生产区、生活区、行政区及辅助区布局应合理,不应对@ 净化厂房造成污染,应避免有空气或∩水等的污染源,并应远离交通干道、货场等。

灭菌车间应设在僻静安全位置,并应有◣相应的安全、通风等安全设施,其设计建造应符合国家有关规定。

2.企业所制︽定的洁净室相关文件或工艺流程文●件中,应明确对工作环境进行控制的工序和相ㄨ应的环境♂要求,并且企业实际生产环境应符合■规定的环境要求。

3.企业应有对环境进行监测的要求及方法并有满足环境监测的相关设备,保存了↑环境监测记录并评估了监视测量装置失效导致环境不合格可能造成产品在使用中的风险。若工作环境条件对产品质量可能产生不利【影响,应具有监视和保持︻工作环境所需的设施、设备、资源和文件,应评价每一个重要◣参数、指示项或控制项,以确定◤其失控可能增加的风险,并应在需要时确保产∞品所处环境的可追溯性。企业应对环境控制系统进行确认,进行定期检查以验证该环境系统的正确运行。

(三)洁净室(区)的基本要求

1.材料要求

洁净室↘地面一般采用水磨石、自流平或PVC等耐酸耐磨√的材料;墙面一般采】用彩钢板,应平整光滑,接口应严密,无裂缝;门窗不★宜采用木制材料。

工艺用水管路的材料应无毒、 耐腐蚀、易消毒,可根据需要选择不锈ぷ钢管、聚氯乙烯、聚丙ω烯等材料。

2.密闭性要求

洁净室内门窗、墙壁、顶棚、地面的构造和施工缝隙应采取密闭措施,不宜设置々门槛;外窗应采用双层结构。空调机〇组进风口应设置如止回阀等防倒◥灌装置。

3.防异物设施

生产厂房应配有如灭蝇灯、门帘、纱窗、粘鼠板、挡鼠板☉等防尘、防虫和其他动♂物、异物进入的设施。企业还应对空调机组进风口采取防止异物进入的相应措施。

4.安全门

安全◤门应有明显标识,应向安全疏散方向开启;安全门可采用落地玻璃封闭,并配备安全锤等开启工具;安全通道应无障碍。

5.人流物流

洁净区内人◣流、物流应合理,不应有交叉往复现象。人流通道应设置净化室,物流通道应设置净化设施,对生产过程中容易造成污染的物料应设置专用出入口。

不同级◥别洁净室之间相互联系应有防止污染的措→施,如气闸室或双层传递窗;洁净室与非洁净区之间应设置双层传递窗;传递窗或(和)气闸室应有防止同时打开的措施,措施一般采用联锁∩结构,或标注两边不可同╳时开启的警示性标识;不同空气洁净度区域之间的∏物料传递如采用传送带时,为防止交叉污染,传送带不宜穿越隔墙,宜在隔墙两侧分段▆传送;物料传递路线尽量要▂短,以利于操作和过程控制;传递窗、气闸室等物流通道应有如紫外灯等对产品消毒的要求和措施。

(四)洁净室(区)的卫生管ㄨ理

企业应明确洁净区定期清洁、消毒的要求,一般应包括以下内容:

1.明确清洁消毒的项目、方法、频次的╲要求。

2.应明确如紫外灯、臭氧等空气消毒的方法、消毒时机、消毒频次、消毒时间、消毒记录等要求。紫外※消毒应具有平面布置图和位置标识,应注意传递窗和气闸室内的消↘毒装置,保存使用记录。应对紫』外和臭氧消毒的效果进行验证。

3.应明确洁具清洗、存放的要求,洁具不应存放在洁净室生产区域内,清洁工具的洗涤、干燥及洁具存「放宜设于独立、卫生,且通风良好的洁▲具间。洁具ぷ间中清洁区、污染区标识应︼明显,卫生工具应无脱落物、易清洗、易消毒。

4.应明确洁净区域内洗衣机的☆清洁要求,并保存●相关记录。

5.应明确消毒剂的↙使用管理的要求,定期更换消毒剂,保存配制和使用记录,并对消毒效果进行评价或验证。

(五)洁净室(区)的监测要ㄨ求

企业应规定洁净室(区)的监测项目、标准▂和频次等要求,保存监测记录,并应具有相〇应检测设备,包括尘埃粒子计数器、风速仪、风量罩、温湿度计、压差计、超净工作⌒ 台、培养箱、培养皿等。

1.企业应明确洁净环境内的温湿度要求、监测频次和记录的要求。无特殊→规定的,洁净室内的温度应控制在18℃~28℃,相对湿度应控制在45%~65%,干燥间湿度一般应小于30%,并按班次监@ 测。如有特殊要求的,温湿度应与产品及生产工艺相适应,温湿度监测装置应处于正常的▓工作状态,且具∑有检定标识。监测点应包括洁净室内每个房间,并易于观测;空气净化送回风系统应有温湿度控制设施。

2.洁净室的压□ 差设置应合理,压差监测装置应处于正常的工作状态,便于观测,并具有检定标识。企业@应明确对不同洁净级别压差、监测频次■的要求,并⌒保存相关记录。

空气洁净级别不同的相邻房∑ 间之间的静压差应大于5帕,洁净区域与非洁净区域的静压差应大于10帕,阳性间与周围区域应保持相对负压。不同卐洁净度级别洁净室(区)之间应有指示压差的装置,洁净室(区)空气洁净度∮应从高到低、由内向外布置,洁净间内门的开启方向不々应对洁净度高的区■域造成污染,相邻房间的静●压差不宜过高,以免产生乱流。

3.企业应制定沉降菌或▽浮游菌、尘埃粒子、换气次数(风速)的操作规程及采样点图,且符合相关标准要求(GB/T16292-2010 医药工业▽洁净室(区)悬浮粒子的测试》方法、GB/T16293-2010 医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法、GB/T16294-2010医药工业洁净室(区)沉降菌的测试♀方法、GB50591-2010洁净室施工及验收规范)。

4.企业应明确洁净★室不连续使用的时间范围,并应㊣ 在相应生产间隔后进行洁净区全项目检测。洁净室不连续使用的时间范围依据企业的确认结果确定。

(六)洁净室(区)的服装要求

企业应明确所有◎与产品质量有关的人员服装要求,制定洁净工作服和无菌工作服的管理文件,并注意以下方面。

1.洁净@工作服和无菌工作服应选择质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质的材料制作。洁净工作服和工作帽应有效遮盖内衣、毛发,对于无菌工作服还应能包盖脚部,并↙能阻留人体脱落物。

2.不同洁净度〒级别洁净室(区)使用的洁净工作服应定期在相应级别∮洁净环境中分别清洗、干燥和整理,并︻区别使用。无菌工作服可在十万级洁净区内清洗,但应在万级洁净区内整理,洁净工作服和ζ一般的无菌工作服应按规定进行消毒处理,但在万级下的局部百级洁净区内使用的无菌工作服应进行灭菌处理。洁净工作服和一般无菌服的末道清洗¤用水至少为纯化水;有热原要求并在万级下的局部百级洁净区内进行无菌加工使用的无菌工作服的末道清♀洗用水应为注射用水。

3.洁净区工作鞋的清洗,应与洁净工〖作服的清洗分开,防止交叉污染。

(七)工艺用气的★要求

企业应对工艺用气的制备、使用、检验、管理制定相应要求。洁净室(区)内使用的压缩空气等工艺∏用气应有气╳体净化处理装置,其原理和结构应满足所生产无菌医疗器械的质量要求。

对于与产品使用表面直接接触的工艺用气,应控ξ 制和验证工艺用气中所含微生物和微粒(包括液体微粒),并保存相关记录。

对于不与产品使用表面直接接触,但是使用后排放到洁净室内的工艺用气,应控︾制和验证对环境的影响,可进行动态检测,并保存相关记录。

(八)工艺用水的要求

企业应根据其所生产的产品工艺及特性确定所∮使用的工艺用水的种类、用量及要求,并经过有效验证。应ζ 重点关注以下方面:

1.企业应明确工艺用水的制备、使用、存贮、管理等要求,并保存相关记录,相关内容可参考北京市食品药品监督々管理局印发的《医疗器械工艺用水检查要点指南2014版》、《医疗器械工艺用水系统确认检查要点指南(2014版)》。

2.企业应明确工艺用水制水设备使用管理的相关要求。工艺用水的输送或传递应能防止污染。若产品的加工过程需要工艺用水时,应配备了工艺用水的ㄨ制备设备,并且当用量较大时通过管道输送到用水点,应按规定对工艺用水进行检测。应明确工艺用水◤的储罐和输送管道定期清洗、消♂毒的要求和方法,工艺用水的管道应采用不锈钢或其他无毒材料◥制成,产品生产工艺过程中需要●用水的车间都应有出水口(如初洗、末道清洗、产品配制等)。

3.若水是最终产品的组Ψ成成分时,应使☉用符合《药典》要求的注射用水;对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械,末道清洗应使用符合《药典》要求的注射用水或用超◥滤等其它方法产生的无菌、无热原的同等要求的注射用水;与人体组织、骨腔或自然腔≡体接触的无菌医疗器械,末∴道清洗用水应使用符合《药典》要求的纯化水;其它植入性医疗器械末道清洗用水应使用符合《药典》要求的纯化水。

3.生产企业使用纯化♀水的,应自行制备;注射用水(灭菌注射用水)如用量较少时可→以外购。

(九)对人员及产品和物料的清洁要求

企业应明确洁净环境工作人员清洁的要求,一般应要求经常理发、洗澡、剪指甲、不准化妆、不准佩戴∩饰物、严禁将个人物品带入洁净室等,并应明确检查◤人员。

企业应明确人员进入洁净室的净化程序,一般应包含以下内容:

1.人流走向应科学合理,避免交╳叉往复,应严格遵守从低洁净度区域向高洁净度区域方向流动。

2.人员净化室应包括一更(存外衣室)、二更(换洁净或☉无菌工作服、鞋)室、、盥洗(手消毒)室、气闸室或空气风淋室等,气闸室的出入门应有防止同时打开的措施,并标明警示标识。

3.设置单人空气风淋室时,应按最大班人数每∞30人设一台,设置单人空气风淋室时≡洁净室工作人员超过5人时,空气风淋室一侧应设单向旁通门。

4.穿戴洁净工作服顺序为从上至下,一般顺序为工作帽、口罩、上衣、下衣、工作鞋。

5.净化区》域的换鞋处,不同洁净级别的鞋不应交叉污染,宜采用双侧鞋柜进行◥有效隔离或地面标识,在洁净室内不应穿拖鞋。

6.盥洗室水龙头按最大班人数每10人设1个,龙头开闭不宜采用手动式。洁净区域内裸手接触产品的操作人员应每隔一定时间对㊣ 手进行消毒,并应规定员工手消毒的方法和频次。

(十)污染控制

1.在生产或使用中▲活性物质、灭活物◥质的污染(包括热原)对产品产生重要影响的植入性医疗器械,应◥对工作环境进行控制,对灭活的方「法应予验证并保存记录。此类产品的生产和包装应在有规▓范要求的、可控的环境下进行。

2.对非无菌植入性医疗器械或使用前预期灭菌的医疗器械▆,如果通过确认的产品清洁、包装过程,能将污染降低并保持一致的控制水平,应建立一个受控的环境来包含该确认的清洁和包╱装过程。生产企业可参照YY0033-2000标准或自行验证并确定产品的生№产洁净级别。

3.应对受污染或易于污染的产品进行控制。应对受污染或易于污染的产品、工作台面或人员建立搬运、清洁和除污染的文件。

三、文件∑和记录【

企业质量管理》体系的运行所需要的文件和记录,应满足《医疗器械生▅产质量管理规范植入性医疗器械实施细则(试行)》和《医疗器】械生产质量管理规范植入性医疗器※械检查评定标准(试行)》的相关♀内容。

四、设计和开发控制要求

企业产品的设计和开发的相关控制要求,应满足《医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则(试行)》和《医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械检查评定标准(试行)》的相关◥内容,应注意以下几个方面:

(一)设计和开发控制程序文件中一般应明确设计策划▓、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改、设计转换▆等方面的内容。

(二)风险管理的要求可以作为设计和开发程序的一部分,也可以制定单独的文件。应制定风险的可接受水平准则,并将医疗器械产品的◇风险控制在可接受水平(风险管理参考YY/T0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》;动物源性医疗器械的风险管理参考ISO 22442《医疗器械生产用动物组织及其衍生物》)。

(三)设计开发的输入应明确设计开发╱新产品的预期用途、安全性能、使用性能︻和法律法规要求及针对风险应采取的控制措施。

(四)应明确设计转换相关要求,并通过设计转换活动确定最终的【生产工艺指导书、检验规程、原材料详细技术要求←、生产设备清单。设计转换活动的有效性应进行评≡审。

(五)应按照设计策划的要求进行设计验证。验证的方法可采用:产品检测/型式试验、变换方法》计算ω、文件评审、与已经证实的类似设计比较。

五、采购控制要求

(一)采购程序要求

企业应编制采购程序文件,主要内容应包含企业№采购作业流程。应重点明确以下几个方面的规⊙定:

1.对不同的采购产品应规定不同的控制方式,并对采购文件的制定、评审、批准作出明确的规定。

2.对合格供方〒的选择、评价和再①评价应予以明确规定。

3.对采购产品的符合性的验证方法进行规定。

4.对采购过程的记录应进行保持的规定。

5.实施采购和采购管理应进行规定。

6.采购属于医疗器◇械的产品,应保存医〖疗器械产品注册证,并应遵守相应的规定。

7.对原材料有相关强制性国行标的,采购产品的要求应不低于国家强制性标准的要求。

(二)物料的分类→要求

1.企业应具有物资分类明细表或物料清单,应至少包含产品名√称、规格型号、技术指标或质量要求、分类等级等内容。应涵盖企业产品所涉及的全部原↑材料及辅料、耗材。应根据【产品分类情况,对供方提出相应的控制要╲求。

2.企业采购的原材料应∑能满足设计输出的要求,采购属于医疗器械的原材料,应保存有效的医疗器械产品注册〓证,并应遵守相应的规定。对采购的产品有相关强制性国ω 家、行业标准的,如输注器具组件、高分子材料(如医用软聚氯乙烯、硅橡胶、透明∩质酸钠等)、金属材料(如不锈钢、钴铬钼合』金等)等,采购产品的要求应不低于标准要求。对于来源于动物的原、辅材料应对去除病毒进行控制要求。

(三)供方的』要求

企业应制定对供方进行选择、评价和再评价的准则,评价范〗围一般包括:质量、服务、人员能力、供货能力、企业资信等。应保存供方评价的结〖果和评价过程的记录,对于首次∑ 选择的供方应关注其资质及其样品试用情况的评价,对于非首次供方应关注生产、检验和采购部门对其产品使用情况的评价。

企业应与合格供方应与之签订较为固定的供需合同或技术协议,以确保物料的质量和稳定性。对于涉及最终产品◆的安全性能的采购产品(如原材料、包装ζ 材料等),应保存对供方实施控制记录。采购文件中(可以在↑与供方的协议中形成)的表述应符合采★购信息的要求,并应对采购信息可追←溯性要求作出明确规定。

当产品委托生产时,应符合《医疗器械生产监督管理办法》的相关要求。

(四)采购记录的◎要求

企业应保存采购过程活动记录,如采□ 购计划、采购合同、入库单等信息等,应保证关键物料的正向及逆向追溯途径。

(五)采购的※验证和确认要求

1.企业应按规定的程序和方法实施采购验证。应具有采购产品的进货检验规范,明确检验项目、抽样方法、判定╳准则等。验证方式一︽般包括供方的认证情况、符合性证明材料、检验报告等♂,并保存采购验证记录。

2.企业对所用的初包装材料应进行选择和/或确认,所用初包装材料应不会在医疗器械的包装、运输、贮存和使用时对产品造成污染。

3.初包装材料应符合GB/T19633《最终灭菌医疗器械的包装》的要求,其生产环境应与产品的生产环境相适应。与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料,其生产环境洁净度级别的设置宜遵循与产品生产环境︾的洁净度级别相同的原则,使初包装材料的质量满足所包装○无菌医疗器械的要求,若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触,应在〓不低于30万级洁净区内生产。

4.应对初包装材料进行验证,验证方案一般应包括如下内容:密封抗拉强度、封口剥离特∏性、渗漏试验、封口参数试验、灭菌抵抗力试验、加速老化试验(可参考YY/T0681.1-2009《无菌医疗器械包装试验方法第1部分加⊙速老化试验指南》等)。

(六)动物源性医疗器械※和同种异体医疗器械的特殊要求

对于动物源性医疗器械和同种异体医疗器械的相关采购,应满足《医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则(试行)》和《医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械检查评定标准(试行)》的相关内╳容。并应满足以下要求:

1.企业应制定用于医疗器械的动物源性和同种异体材◥料控制文件。

2.与供方签订的采购协议书中应≡保证供体(材料)来源的伦理、检疫的完整性和可追溯性,明确供体是用来生产医疗器械的产品。

3.对供方资质的评价报告应▲包括:供方々合法性、质量保证能力评价。

4.对供方控制的证据至少应】包括:动物的来源、动物的繁殖和饲养条件、动物的健康♀情况等。

5.使用方监控的措施至少包括:动物种群来源要清楚,并可溯源、使用∩无特定病原体的动物、定期进行有无相关病毒抗体★的检查等。

六、生产过程控制要◣求

(一)生产策划及〓工艺过程

1.企业应◥识别产品的全部特性和相应工艺流程,并依据产品特性「要求进行实现过程的质量策划,还应明确产品实现各阶段控制ㄨ要求和必要的⊙资源条件。企业应评价产品实现过程的质量形成因素,识别对质量有影响的相关过程,识别关键♂工序和特殊过程等内容。应制々定形成文件的程序、要求、作业指导书以及引用资料和引用的测量程序。

2.企业应制定关键工序、特殊过程验证的规定,实施关键工序、特殊过程验证确认工作计划。应依据确认的结果制定关键工序和特殊过程工艺规范和作业指导书;并应按文件要▲求,保存活动记录。

(二)生产环境控制

1.基本要求

企业应建立对工作环境条件的要求并形成文╲件,在文件的基础上对这些工作环境条件进行监视和控制。

2.防护设施

生产过程中◥产生粉尘、烟雾、毒害物、射线和紫外线的厂房、设备,应安装除♀尘、排烟雾、除毒害物和射ぷ线防护装置(如喷砂、电解、钝化、荧光探伤、激光打标、涂层、EO气体排放、洁净①室内焊接、注塑等过程)。企业应安装相应的防护和去除装置,若有害气体需排到大气中应〓进行适当的处理;必要时,企业应在文件中对有害物质限量做出规定。

3.清洁要求

企业在生产过程中「必须进行清洁处理,或者从产品上去除处△理物时,应编制产品清洁要求的文件,并加以实施。企业应在工艺文件中应明确对产品的清ㄨ洁方法(包括清洁工艺的相关参数、清洁所需的介质等)的相关要求,并保卐存产品清洁过程记录。产品清洁要求,一般指在临床使〓用前常规的清洁手段不能去除污染物,只有工厂采用专门方法和清洗剂才能有效去除。

企业应根据产品的预期用途和生产工艺,明确产品微生物※污染和微粒污染监视的要求,保存相关记录,进行趋▃势分析,必要时采取相应措施。

4.设备要求

(1)企业的生产设备、工艺装备(工艺装备常包括∑机械切削加工中的夹具、注塑工艺的模具、电子㊣ 设备调试时的调试台、零件运输过程中的容器或保》护装置等)、监视和测量装置应与产品的生产要求相适宜。

(2)洁净区内使用的生ぷ产设备应完整良好,不应有漏油、漏气、漏】水等现象,不应对洁净区造成污染。对容易产生尘埃的生产材料或设备应有相应的防尘和防扩散↘措施。洁净区内使用的全部设备与工艺装备等正常运转时不能降低洁净区的洁净度。

(3)安装在洁净←区内的设备,除满足产品品种、生产规模及其生产工艺参数要求外,还应布局合理,便于操作、维修和保养,应符合洁净环境控制¤的要求,具有防尘、防污染措施,结构简单、噪音低、运转不发尘。对于不平整的表↑面,或传动结构,或暴卐露在外的部件,宜采用不锈钢或其他符合净化车间要求≡的材料进行装饰性处理,以防设备在运行中影响环境的洁净度。

(4)与物料或产品直接接触的设备、工艺装备及管〗道表面应无毒、耐腐蚀,不与物料或产品发生化学反应和粘连,应无死角〓并易于清洗、消√毒或灭菌。

5.清洁要求

企业应明确∑对操作台面、墙面、地面、顶棚表←面的清洁要求并形成文件,保存相应记录。

操╲作台应光滑、平整、无缝隙、不脱落尘【粒和纤维,不易积尘并便于清洗消毒。与物料或产品直接接触的设备、工艺装备及管道表面应无毒、耐腐蚀,不与物料或产品发生化学反应和粘连,应无ξ 死角并易于清洗、消毒或灭菌。

6.相关辅助用剂的要求

生产设备所用的润滑剂、冷却剂、清◇洗剂不应对产品造成污染。应制定所用润滑剂、冷却剂、清洗剂的清单并规定选用要求;如有污染风险应采取相应防←污染措施,并做好相应的验证。如果¤所用助剂会对产品造成污染,即使在洁净区内加工的零配件也应使用合适的方式末道清洁。

在洁净区内通过模具成型后不清洗的零配件所用的脱模剂应无毒、无腐蚀,不会影响最终产品的质量。企业↑应通过验证的方式证实脱模剂不会影响产品〓质量,一般应评价脱模剂的生物和化学性能。脱模剂◆应耐高温,不会被注塑件吸附。

7.工位⌒ 器具要求

企业在生产过程中应保障产品或零配件运送、传递和储存时〗免受污染和损害,应使用工位器★具,如采用←周转箱、托盘等。企业应制定工位器具的管理文件并保存记录,明确使用、标识、清洗和消毒等要求。

工位器具应能满足生产使用需要,满足↓产品防护要求,其表面应光洁、平整、不得有物质脱落,易于清洗和消毒。从原料开始到产品包装前,所有的物料、零配件和半成品都应放置在清洁的专用工位器具中。工位器具应∑ 按区域存放,尽可能固定岗位和体@现专用,不同区域的工位器具应严格区别和分开,有明显标识。工位器具应按规定清●洗消毒,避免污染和损伤产品。

8.零配件清洁要求

(1)企业应根据产品质量要求和生产过程◇中的主要污染情况,采取适当的措施对进入到洁净室(区)的零配件、物料或产品进行清洁处理。应规定零配件、物料或产品进入洁净室(区)的净化程序并具卐备设施,净化程序和设施应能有效去除生产√过程中的︾零配件或产品、外购物料或产品上的污染物。

(2)对于需清洁处理的无菌医疗器械的零配件,末道清洁处理应在相应级别的洁净室(区)内进行,所用的处理介质应能满足︼产品的质量要求。应有末道清洁工艺〓验证,保存验证记录。末道清洁处理室的洁净度应和进一步加工产品区域的洁净度级别相同,使用的处理介∩质包括液体溶剂、气体♀或工艺用水等应满足产品质量的要求,所用介质的化学残留物不能对产品造成污染从而影响产品性能。

(三)清场

企业应根据生产工艺制定清场的管理规定并保存清ω场记录。产品清场过程应能有效防止产品交叉污染。清场后可采用标识来确认已清场,生产前也应确定无上次生产遗留物。应注意空调机组停止工作时,为了防止污染应将所有☆的产品进行清理;生产产品或过程更换时,为了防※止交叉污染,应进行彻底的』清场。清场记录可单独记录或与生产记录合并,如单独记录应可追溯到需清场的产品。

(四)批号管理

企业应建立批号管理文件,需■明确原材料批、生产批、灭菌批、中间品批等批号的编写方法,规定生产批和灭菌批组批方法,并明∞确生产批号和灭菌批号的关系,生产批的划分应符合企业相关文件的规定。应注意大批号分解成多个小批号的接口管理问题,并应规定每々批应形成的记录。

对√于植入类的产品,应根据法规的要求和产品的风险,设置单一产品的唯一性编码,以满足产品追溯√的要求◆。

(五)灭菌管理

1.企业应依据产品相关要求,选择适宜的灭菌方法和无菌加工技术,执行国家相关法规和标准的规定,并对灭菌方◥法或无菌加工技术适宜性进行验⊙证确认或评价。还应考虑在灭菌对产品性能的影响,如骨科植入物类产品。(可参考北京市食品药品监督管理局印发的《医疗器械灭菌工艺检查要点指南(2010版)》。

使用非标准□ 规定的灭菌方法,应分析和提供该灭菌方法是否有科学依据,灭菌设备有无医疗器械注册证或ㄨ相关允许上市的证明,并对灭菌过程进☆行确认(可参考GB/T 19973.2-2005 《医疗器械的灭菌 微生物学方法 第2部分:确认卐灭菌过程的无菌试验》)。

2.无菌医疗器械生产企业应︽制定灭菌过程控制文件,包括:灭菌工艺文件;灭菌设备操作规程;灭≡菌设备的维护、保养规定;灭菌过程的确认和再确认;采用环氧乙烷灭菌时】,环氧乙烷气体的进货及存放控制。

3.在以下情形应进行灭♀菌确认:首次使用灭菌设备∞;新产品第一次使用该灭菌设备;经过一定的时间或灭菌条件:包括产品设计★、产品包装、灭菌物品摆放方式、灭菌器、工艺参→数发生变化等。

4.采用环氧乙烷灭菌时,灭菌工艺文件应包括GB18279-2000《医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制》或其它灭菌控制标准中规定的各项确↘认的要求,例如:设备调试、保养、维修、报废处①理等规定;EO进货和存放规定,记录EO供货商、浓度、供应量等内容;确认规定,包括方法、频次、时机等。 

5.灭菌过程应与灭菌工艺文件保持一致,灭菌实施过程的记录应与确认的工艺文件内容一致。其中,环氧乙烷灭菌过程记录至少应包括灭菌产品♂名称》、灭菌产品批号、灭菌器的※编号、操作人员、灭菌全㊣ 过程工艺参数∮(如灭菌开始时间、投药量、灭菌结束时间】、压力、湿度、温度)、环氧乙烷解析等信息;辐射灭菌记录应至少包含灭菌产品□名称、灭菌产品批号、辐射源的编号、辐射剂量及剂量计溯源证明、辐射开始时间、辐射结束时间、操作人员姓名等;湿热灭菌记录应至少包∴含湿热灭菌方法、灭菌产品名称、灭菌产品批号、灭菌器▅编号、操作人员、灭菌全过Ψ程工艺参数(如灭菌开始时间、灭菌结束时间、有效灭菌持续时间及对◥应的压力、湿度、温度)等。

6.工①作人员应严格执行灭菌设备操作规程。应按规定对灭菌设备进行维护和保养。灭菌设备应有自动监测及记录装置,灭菌过程↘和参数记录应完整Ψ 、齐全,有可追溯性。设备记录输出参数项目应满足GB18279-2000或其它灭菌控制标准规定的监控内容和要求,如温度、湿度、压力、EO浓度和灭菌时间等,应可追溯。

(六)委托灭菌

委托方与受托方应签订具有法律效力的委托灭菌协议。企业应在充分考虑产品本身、产品包装物等因素▂的情况下,选择适宜的灭菌方法,并应制定对受托灭菌企业资质和能力进行【评审的文件,并保存相关记录。

企业应与受托方共同对○委托灭菌产品的灭菌◥过程进行确认,并保存相关记录。应适时对灭菌过程㊣进行再确认,并保存相关记录。

受托方应具备所承担『的灭菌能力,并能够对灭菌过程进行记录。企业还应与受托方确定适宜的方→法,保存每一灭菌批的灭菌过程记录,灭菌记录应可追溯到产品的每一√生产批。委托方应明确产品灭菌▅批与生产批之间的关系。

(七)过程确认

1.企业应明确并充分识〖别关键工序、特殊过程等需要进行验证的生产工艺,形成文件,并明确特殊过程的工艺参数的验证♀范围、工艺验证的方案、记录以及报告的要求。特殊过程一般可包括铸造、锻造、热处理、钝化、电解、灭菌、无菌加工、制水、制气、焊接、冻干、末道清洗、初包装封∏口等;关键工序指对产品质量起决定性作用的工序,如通过加工形成关键、重要特性的工序,加工难度大、质量不稳定的工序等。

2.过程确认方案和报告应包含每一重要参数△过程验证记录。工艺规程或作业指导书中规定的参数应和验证结果一致。验证报告应由授权人Ψ签字批准。

3.需确认的过程应按程序实施,关键工序、特殊过程的重要工艺参数应经过验证,并经审批后实施。过程确认活动一般包括四个阶段:a)设备规范的评〖审与批准;b)所使用设ζ 备和必要服务的提供的初始鉴定—安装鉴定(IQ);c)证明过程将生产出可接受的结果及所建立的←过程参数的限度(最不利的情况)—操作鉴定(OQ);d)过程长期≡稳定性的建立—性能鉴定(PQ)。

4.过程的确认方案和报告中应包括评价的计划、实施、记录和结※论,应对过程确╲认的人员资格进行鉴定。如生产和服务提供过程中采用的★计算机软件对产品质量有影响,应编制确认的程序,在初次应用【以及软件的任何更改应用前予以确认并〗保存记录。

5.企业应对↓生产过程中用到的对产品质量有影响的嵌入式或电脑用软件予以确认。软件的确认可以与设备确认共同完成,但应单独评价。

6.企业应编制产品灭菌过程确认的程序文件(灭菌包括湿热灭菌、环氧乙烷灭菌、辐照灭菌、过滤灭菌等方☆式(可参考北京市食品药品监督管理局印发的《医疗器械灭菌工艺检查要点指南》(2010版)和《医疗器械产品委托灭菌方式检查要点指南》(2010版))。灭菌过程⊙或无菌加工过程的确认应符合相关标准的规定,如GB18278~GB18280《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求》,记录或报告应经︾过评审和批准。

7.在初次对产品进行灭菌前应对灭菌过程进行确认,其中,EO灭菌确认包括ξ试运行、物理鉴定和微生物鉴定,辐射灭菌确认包括辐照装置的安○装鉴定、在已进行安装鉴定的辐照装置中进行产品运行鉴〗定、在已鉴定合格的设备中,用指定的产品或模拟产品进行性能鉴定、建立灭菌剂量、建立最大耐受剂量♀等。当相〓关的灭菌条件(如产品、灭菌器、工艺参数、包装等)发生变化时,企业应进行再确认。

8.若采用无菌加工技术保证产品无菌,企业应按有关标准规定,如YY/T0567《医疗产品的无菌加工》,进行过程模拟试验』。

9.灭菌过程确认的记录应满足标准的要求。EO灭菌确认报告至少应包括:灭菌产品的详细说明(包括包装、灭菌器内被灭菌物品的放置形式);灭菌器的技术规格;试运行数据;物理性能鉴定和生物学〗性能鉴定的全部记录;进行性能鉴定时所有仪『表、记录仪等经过校准的证明;复审和重新确认的规︽定;确认方案;所用程◇序的文件资料;所有人员的培训手册和记录;文件化操作规程,包括过程控制范围;维护¤与校准程序;确认结论。

(八)生产记录

企业应建立从原料投入到产品出厂过程的批生产记录,并按○批保存归档。应规定每批应形成的记录,内容应完整齐〖全。生产记录的更改应受控,不得随意更改内容或涂★改。

(九)标识及可追溯性

1.在产品实现的全过程中应按规定方法对产品进行标识。标识应明显、牢固、唯一,便于区分和识别,能够防止混用并能实现追溯。应制定产品检验和ω 试验状态进行标识的程序文件,并确保只有所要求的检验和试ω验合格的产品才能被放行。

2.可追溯性程序文件应符合要求,批记录应证实可实现追溯过程记录,内容应能满足原料采购、生产数量、入库数量、销售数量的追溯要◣求。

对直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的◤零配件、材料应至少能追溯到产品生产所用的原材料、生产设备、操作『人员和生产环境。

3.无菌医疗器械应标记生产企业名称、批号,以保证其可追溯性。如果标记会影响产¤品的预期性能,或因产品卐体积或物理特性难以清晰标记,上述信息应使用标签或其它方法标示。

4. 每一个产品都有唯一的标识符(如:序列号、日期、批代码、批号)可以追溯到操作源头,是否向前可追∮溯到顾客,向后可追溯到生产过程中使用的组件、原材料和工作环︾境。

(十)产品防护

企业应制○定产品防护的程序文件。产品防◆护的程序文件应包括产品标识、搬运、包装、贮存和保护,以及对产品的组成部分防护的内容。

应根据对产品质量影∮响的程度规定所生产的无菌医疗◣器械及材料的贮存条件,应控制和记录这些条件,并在注册产品标准、包装标识、标签和√使用说明书中注明。贮存场所应配备环境监控↓设施,并应对贮存条件进行记录。

(十一)动物源性◎及同种异体医疗器械

动物源性医疗器械和同种异体医疗器械生产企业在生产ω 过程中应满足《医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则(试行)》和《医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械检查评定标准(试行)》的相◣关内容。应注意以下方面:企业应当对供体的控ω制、防护、试验及处理提供有效保障措施;应当建▓立废弃的动物和人体组织的处理程序和记录;操作区和设备应当便于清洁;洁净区和需要■消毒的区域,应当选择使用一种以上的消〇毒方式并进≡行检测等。