作者 审评四部七室 王 涛、高晨燕、左晓春 发布日期 20080318
在实¤体器官移植领域，有效防治对器官的排斥反应是器官移植成功与∏否的关键。药物防止＠排斥反应有两个方向，一个是□有效诱导免疫耐受，一个是使机体处◥于免疫抑制状态。尽管诱导免疫耐受可能是器官移植的未来，但目前的主要手段依然是免疫抑制。研发新型免疫抑制◢剂和探索合理免疫抑制剂用药方案，是提高〓移植器官远近期疗效的关键。
国内使用的防治器官移植后排斥反应免疫抑制剂，主要依赖国外进口以及后来国内的仿制。目前，由于用□ 于该适应症药物在国内未进行过系统的临床评价，进口及仿制品种的说明书均▓采用国外同品种说明书的做法。据国内↓一些器官移植中心介绍，在使用这些免疫抑制剂时，普遍发现说明书中推荐的剂→量偏高，客观存在治疗过度情况。在免疫抑制剂可能存在着种族敏感性和→医疗实践的差异，照搬国外的用法用量存在着治疗不当的风险。
为保证该适应症患者在临床实践中能接受到恰当的免疫治疗，就包括生物等效性在内的临床试验如何要求问题，CDE于2007年12月20日组织肾移▲植专家、药代动力学专家和实验室专家进行了讨论，并形成了初步共识。CDE于2008年1月3日对讨论情况进行了梳理。
1、会议讨论情况
1.1 预防肾移植术后急性排斥反应药物特点
目前，临床应用的免疫抑制剂有三大类，包括糖皮◆质激素、小分子药物和蛋白质药物。
1.1.1 糖皮质激素，作为基础治疗，其免疫学作用主◇要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响T细⌒ 胞激活和黏附。大剂量进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有∑效地抑制免疫作用。国内外医疗实践中存在用量差异，与国外比较，国内激素用量可能⊙较大。
1.1.2 小分子免疫抑制剂为重要的一线药物，大部分衍生〖于微生物产物,在∮临床耐受浓度范围内与靶目标的结▲合不会达到饱和状态,表现为效应与浓度呈一定相关性。就已上市的多个免疫抑制剂，普遍存在㊣ 治疗窗窄情况，而∩且有些品种还属高变异药物，一般需要进行治疗药物♂浓度监测（TDM）和剂量调ㄨ整。
1.1.3 蛋白类药物包括清除性蛋白免疫抑制剂和非清除性蛋白抑制剂，清↓除性蛋白免疫抑制剂为破坏T细胞和(或)B细胞的抗体。T细胞清除常伴细胞因子释放,导致严重的全▓身症状,出☆现首剂效应。非清除性蛋白抑制剂为单克隆抗体或嵌◥合蛋白，作用靶目标蛋白仅在免々疫细胞上表达,很少触发细胞因子释放因而非免疫毒性低。
1.2 预防肾移植术后急性排斥∞反应适应症特点
实体器官移植术后急性排斥反应的预防，是器官移植领域免疫抑①制药物研发最常采用ぷ的适应症平台。对于该适应症，理想目标为：①增高患者↑和移植物存活率；②降低排斥反应☉发生率；③控制感染和淋巴瘤的发生率。
与其他适应症相比，该类适应症有如下特点：
①有严格♀的治疗窗。从免疫学角度，既要求特异地抑制抗移植物免疫反应，又要求机体保存对微生物的免疫能力。从治疗学角度，既要求促进移※植受者及移植物存活，又要求减少不良反应(肿瘤、感染或其他)。在治疗窗内，诱导期免疫抑制剂量宜大，维持期减量维持。
②一般采用联合用药。器官移植术后急性排斥反应机制复杂，应选择作用机制互↙补、没有毒性叠加或潜在不良相互作用的药物联合应用。
③一般采用个体化用药【：临床实践中需要根据病人情况采用个体化治疗方∩案；再次移植及致敏患者剂量大，老年及亲属供体剂量小。
④现有上市免疫抑制剂治疗窗普通∑ 较窄。
⑤存在着中外医疗实践差¤异，如国外激素用量较小而国内普遍偏大等。
⑥可能︻的种族差异。
1.3 国内外临床试验存在差异
1.3.1 国内外临床试验目的
国外用于预防¤实体器官移植免疫抑制的临床试验，其目的ξ 在于两个方面，一是观察研究药物的疗效与安全性，一是观察联合用药方案的疗效与安全性。国外临床试验较为系统。
国内该领域尚无自由知识产权药物，临床用药主要ζ依赖于进口，以及随后的国内仿制。国内该适应症领域所进行的临床试验，主要为验证性临床试验。
1.3.2 国内外ω临床试验现状
境外药物在申请进口◆时，一般未对国内临床用药实践▃现状，以及可能存在种族的差异予以充分考虑，所进行的临床试验大都是国外糠至俅彩ζ 匝榈闹叵郑话忝①挥性诠诮辛啃Ч叵档牧俅彩匝椋膊辉诠诮幸┐ρ匝椤Ｆ浣峁牵薹ㄐ纬墒屎瞎谑导实闹泄嫠得魇椤Ｔ诠诹俅彩导校瞻峁馑得魇橐丫没颊叱惺芰擞芍瘟撇坏保饕敲庖吖鹊纫鸬陌踩苑缦铡?lt;BR> 国内Ψ该类制剂的仿制，医学方面技术要求为进行生物∩等效性试验。该类药物治疗窗有严格要求，且部分免疫抑制剂为高变异药物。目前，国内生物等效性研究现状为：仅进行空腹状态下Ψ 生物等效性试验；对于高变异药○物没有在生物等效性技术上加以考虑；等效性限度也较宽，受试制剂与参比制剂AUC0→t比值的90％置信区间应在80％～125％范围，Cmax比值的90％置信区间应在70％～143％范围。国外免疫抑制剂生物等效性技术要求较高。以美国FDA为例，对于免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司、西洛莫司、吗替麦考酚酯等，要求进行空腹与进食两种状态下的生物等效性试验，其等效性范围受试制剂与参比制剂AUC0→t比值和Cmax比值的90％置信区间均应在80％～125％范围。加拿大对于治疗窄的药物也有较严格的技『术要求，其等∞效性范围为90％～112％。由于国内生物等效性技术要求不高，与进口同品种互换是存在风险。
2、对临床试验技术要求的初步讨论
2.1 对于仿制进口品▆种生物等效性技术要求
基于上述，应对仿制该适应症药物的生物等效性进行严格要求，以保证与原创品种的可替换性，具体有以下考虑可供参考：
①建议进行空腹和█进食两种状态的生物等效性试验。
②受试制剂与参比制剂AUC0→t比值和Cmax比值的90％置信区间应在80％～125％范围。
③受试者一般应『选择健康志愿者，如不能在健ㄨ康志愿者进行，在控制干扰因素基础上也可选择病人。
④对々于高变异药物，需要与相关专家商定解决办法，如增加受试者数量，提高试验的样本量，如试验设计采用重复交叉★设计等，对于此类特殊适应ㄨ症药物，一般不考虑调整︽显著性水平或放宽等效性判断的限值范围。
2.2 对于进口品种临床试验技术要求
由于预防肾移植术后急性排斥反应适应症的特殊性，基于国内患者利◆益考虑，境外品种在申请进口国内时，应考〓虑到中国临床实践的现状与可能的种族差异。
就药代动力学技术要求，理论上不仅应获取拟进口药物在国人的药代动力学特征，而且为了更好地指导临床用药，所有可能临床用药的人群，都应有必要的药代动力学参数。建议在进行药代动力学研究时：①研◣究内容包括多剂量单次给药和临床拟用剂量重复给药，以获取拟进口药物完善的药代动力学特征。②应进行患者的药代动力学研究，利于上市后指导临床实践。③特殊人群药代动力学研究，可以在上市后进行。
就临床试验技术要求，期望通过临床试验探索出适宜国人的用法用量和用药方案ω，一般应进行剂量探索性临床试验，以及适合中国人的合适剂量的疗效确证性试验。
以上为根据CDE与相关专家讨论情∴况整理，供讨论交流◤。