摘要：欧盟已于1998年2月26日正式出台了治疗精神分裂症药物相关的临床研究指南要点（NOTE FOR GUIDANCE）。本文分篇摘要介绍了现行的这一指南要点，希望对我国的药品研究者、管理者、评价者有所借鉴。
关键词：精神分裂症 临床研究 指南要点
一、研发精神分裂症药物时应该特别考虑以下▓问题：
1、应用☆安慰剂对照
安慰剂⊙对照的使用一直有争议，一方面安慰剂对照可以确定试验药物的“绝对效果”疗效和不良作用，另一方面，安慰剂又存在一定的伦理学问题，尤其是》对于已有效治疗方法和/或属于进展性疾病的情况。研究时需要权衡这两方面，以采取最适合的方式获取数据，使得药品评价部门明确能够判断药物的安全有效ㄨ性。
由于时间的变化，对于疾病的认识也在不断深入，诊断标准、疗效标准也不断随之变化，这使得▅有些老药的疗效信息可能变得无用，近来有临床试验证实有的阳性对照药和安慰剂对照药的疗效相差↘不大。另外，新的药物可能对阴性症状和锥体外系的不良反应等因素有着不同的效果，而这些因素则可能对疗效有干扰作用。
因此，安慰剂对照的临床试验对评╱价新药的疗效是必要的，但也可以开展合适的阳性药物对照试验，但阳性药物的合理性一定要经∞过慎重考虑和论证。
2、阴性症状
文献中对于阴↓性症状也有争议，因为不同的研究者应用不同︽的阴性症状定义。另外，阴性症状可能是继发的，如继发于精神病症状，或是〖药物的不良反应所致，或继发于住院所导致的抑郁和反应冷淡。举例来说，如果〗某药物治疗精神病症状的效果明显优于对照药，其对幻觉妄想症所导致的社会功能缺损的疗效就会被错误地视为该药对阴性症状的明显∩疗效。另一种情况就是试验药如比对照药锥体ξ外系不良反应少也被误认为该药可以减轻阴性症状。
声称治疗阴性症状时，应当⌒ 对阴性症状进行明确地定义，并且其疗效应针对阴性症状本身，而不是其他原因引起的继发性症状。因此仅仅记录下阴性症状的评分倾向性的改变时不足以☆说明的。
复杂︽的统计学方法本身不能区分药物对ξ 阳性和阴性症状的效果，即使在研究计划中已预先设定，它们仅可以提供相关支持性的证据。
对于声称治疗阴性症状的药物应该遵照以下建议ζ进行一些特定的临床试验研究：
病例选择：
1）主要的和持续的阴性症状
2） 精神分裂症病情稳定>6个月，尤其是阴性症状。
3） 情感¤贫乏和寡言少语是阴性症状的核心，虽然病人的表现程度引人而异。
4） 应该排除重症抑郁患者；应该倾向选择低抑郁评分者。
5） 引起锥体外系症状EPS的作用（锥体外ω 系不良反应）应该能够解释。
此外，病情稳定的起♂始时间和阴性症状的起始时间均应加以记录以便估计二者的重叠时间。
为评价阴性症状，需使用特定的评分量表。老的的用于精神分裂╲症的量表如BPRS（Brief Psychiatric Rating Scale）涉及阴》性症状较少，不应该被用于此种评估。
PANSS量表（Positive and Negative Symptom Scale）和SANS量表（Scale for the Assessment of Negative Symptom）具有令人满意的信度和效度，此类量表用▂于评价阴性症状时应当进行内部信度评定，且只有内部信度满足要求时才可使用。
另外，在完成这些量表的同时，还应记录EPS和抑郁的严重程度并在分【析疗效时努力对其加以区分。
为显示药▅物对阴性症状的疗效，必须采用安慰剂对照的设】计。然而由于临床症状的不同，可能导致很多不均衡因素的混杂，如用药前退」出试验、阳性症状的加重等，从而造成结果无法解释和下结╱论，因此为避免这种情况，可以设计第三个研究组为传统的抗精神病药物组以确定除外阳性症状疗效外的㊣ 试验药物对阴性症状的效果。但试验药的剂量和传统的抗精神病药物的选择依据需详细说明和论证。
对阴性症状█的治疗时间一般比阳性症状长，所以试验的研究时间至少为8周或更长。对于精神分裂症的急性→期，很难区分阴♀性症状，所以适应症中不适合表述成对急性期的阴性症状有效，但可在SPC的药效ω动力学部分提及，假如有特定的研究结⌒果证实对急性期阴性症状有效果的话。
3、结论外推
由于许多疾病都可能』出现精神异常症状，但精神分裂症治疗药物的效果不能简单外推到这些疾病的精神症状。如抑︻郁症状，可能精神分裂症患者①也有，但这些症状部分是或全部是精神分裂症的继发症状或者是药物治疗的结果。
4、复发和◤复燃
复发被定义为在经过一段没有或几乎没有︾症状的时间后，主要精神病症状的重新出现。复燃被定义为在用药停止后马上或几乎马上出现的症状增加或加重，它通常表明治疗的◣时间过于短了。
因为精神分裂症包含了一组异质性病人，症状间和自然病程间的差异◣都较大，所以症状的复发常常发生。
预防复燃的研究常用来显示药物维持治疗的效果，但本「身不能成为适应症。预防复发可以成为适应症，但没有理想的可推荐的特定▲临床试验设计，如果申请这样¤的适应症，应该慎重考虑以上的这些定义。
5、对治疗抵抗患者的研究▲设计
为证明针对治疗抵抗患者的疗效，需清楚明确地定义“治疗抵抗”，并且试验中的入选病例确实是对治疗抵√抗的患者。还应该包括两个治疗时间，每个至少△为6周，应用足量的两种不同类别作用机制的抗精神病药治疗确实没有足够的疗效反应。这样的设计才可被接受。其余∑ 方面与别的临床试验没有不同，对照药的选择也必须有充分的依据。
6、特殊人群
关于精神分〓裂症适应症，对老年▓人群没有什么特别的研究设计，安全有效的剂量是必须获取的信息。
由于精▓神分裂症不是幼儿的疾病，所以对幼儿没有必要考虑进行特别的研究。而对于青少年则需要评价其安全有效性。
二、疗效标准的评估
对精神分裂症的疗效和疗效▼维持的验证可在短期的研究中进行证实，但对特【殊的声明需进行相应的其他研究。
获得的结果应从统计学检验显著性和临床意义方面进行讨论。目前疗↘效反应的标准尚没有完全确定，同样对于疾病情况改善的定义也没有达成公认的一致，但◇疗效终点的选择和临床意义的相关性必须预先在试验方案中㊣参考发表的文献和专家们意见进行讨论和确定。
1、症状改善
症状↑的改善必须明确为基线和治疗后评分值的差异。如根据入选患者的情况，选定改善的某％值患者的比例（例如，急☆性恶化的病人中50％改善）。
治疗后病人情况加重或恶〖化的比例％值也应该予以体现。
2、预防复发或复燃
复发和复燃的情况不同，因ぷ而试验也不同。对二者病情稳定、前驱体征和复发/复燃的定义需预先参考文献或专家公认意见确〗定。复发/复燃常常包括阳性症状的重现，一次或多次访问时的评分。
3、阴性症状
阴性症状的改善应当依据疗效反应标准确定为基线和治疗后测量的差异值，如按照PANSS评分有20％改∩善的患者的比例。
三、疗效评价方法
疗效的评价是通过量表完成，量∩表的选择需经过信度和效度检验。为评价症状改善，可以特别开发一些分等级工具。另外，全局评价可以作为次要◤疗效终点（如CGI临床总体印象量表的项目2）。
1、症状改善
可以采用PANSS和BPRS量表。
2、预防复燃（维持治疗）
应当考虑预期的消耗率以便估计把①握度，疗效维持至复燃的时间应★当进行分析，还可以直接比ぷ较治疗组间复燃患者的比例。
3、阴性症状
采用评估阴性症状的特定量表是必需的，还可以加上全局评价（CGI临床总体印象量表的项目2）。