近日，ANNALS of ONCOLOGY发布至本医疗科技参卐与的一项重磅研究成果。该项研究由徐瑞华教授牵头国内多家研究单位，是国产PD-1单抗——特瑞普利单抗单药或联合化△疗用于晚期胃癌、食管鳞癌、头颈部∩鳞癌、鼻咽▓癌治疗的多中心、Ib/II期临床研究。该研究结果显示，TMB-H VS TMB-L：有效率33.3% VS 7.1%；总生存14.6个月 VS 4.0个月。对于几乎处于空白的胃癌免疫治疗研究领域来说，这项研究的意义非比寻常，至本的TMB算法和检测技术能够为这项研究贡献一部分力量，深感荣幸！
我国是胃癌高发国家，发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第二位。在我国将近一半的胃癌患者确诊时已为晚期，常规治疗以化疗为主，但患者预后差，中位生↓存期仅1年左右，亟待新型药物的研发。近年来免疫治疗在包括肺癌、黑色素瘤等的多个瘤种展现了良好的疗效，但在消化系统肿瘤的证据仍不充足。国外PD-1抗体帕博利珠单抗和纳武单抗分别在美国和日本获批晚期胃癌标准化疗失败的适应症，但是有效率低，未找到预测疗效和生存获益的分子标志物，并且缺『乏在中国人群的数据。我国胃癌免疫治疗尚处】于空白，急需开发出更适应中国人群的、更加经济的自主创新的制剂。
徐瑞华教授牵头国内多家研究单位，开展了这项国产PD-1单抗——特瑞普利单抗单药或联合化疗用于晚期胃癌、食管鳞癌、头颈部○鳞癌、鼻咽※癌治疗的多中心、Ib/II期临床研究。该研究报道了在晚期胃癌人群的研究结果，包括特瑞普利单抗单药用于标准治疗失败的晚期胃●癌及特瑞普利单抗联合XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）方案一线治疗晚期胃癌的两个队列。
▲表1 患者基线数●据
研究数据显示：
特瑞普利单抗单药用于标准治疗失败的晚期胃癌队列，共入组了58例患者，总体有效率为12.1%，与国际同类药物疗效相当。安全性方面同样与国外同类PD1抗体一致，未¤见新出现不良反应。
▲图1AB 根据RECIST v1.1评估的特瑞普利单抗单药治疗队列中的肿瘤反应
更加重要的是徐瑞华教授团队开展了相关转化研究，去◥探索预测PD-1抗体疗效的标志物。对所有患者治疗前的组织标本采用了至本全外显子检测，研究首次发现在晚期胃癌患者中，肿瘤突变负荷是接受PD-1单抗治疗的潜在疗效预测标致物，高肿瘤突变负荷患者的有效率（33.3% vs. 7.1%）及总生存时间（14.6个月vs.4.0个月），均明显优于低肿瘤突变负荷患者。且与PD-L1表达相比，肿瘤突变负荷更能有效地区分出生存获益人群。
▲图2 PFS和OS
既往研究仅提示PD-L1表达可能是PD-1单抗在胃癌免疫治疗有效率的预测指标，本研究首次在国际上提出肿瘤突变负荷在晚期胃癌患者接收PD1抗体单药治疗的生存获益预测价值∩。目前PD-1抗体单药治疗有效率普遍不高，疗效预测指标的探索尤为重要，既富集有效人群，又避免不必要的经济损失和药物相关风险。本研究为未来晚期胃癌免疫治疗临床研究的设计及临床上◤选择可能对于PD1抗体单药获益的胃癌患者提供了重要依据。
此外，本研究也报→道了特瑞普利单抗联合XELOX方案用于初治晚期胃癌一线治疗的疗效和安全性，总共入组18例患者，有效率达66.7%！安全性良好。本研究提示了PD-1单抗联合№化疗在晚期胃癌一线治疗具有前景。目前，徐瑞华教授已经牵头中国、欧美、亚洲等多个中心，开展了▽一项PD-1单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚】期胃癌一线治疗的III期注册临床研究，徐瑞华教授作为该项目的负责人和首席科学家，领跑国际ξ胃癌免疫治疗临床研究。
肿瘤突变负荷，英文全称Tumor Mutation Burden（TMB）或Tumor Mutation Load（TML），用来反映肿瘤细胞中所含有的突变数目，即突变数量越多，TMB越高。
目前通用的TMB检测主要有：
1）WES-TMB（全外显子组基因测序）：这种方法是最早发◥展起来并沿用至今，也是本次△胃癌免疫治疗临床研究中使用的测序方法ζ 。至本在2018年12月份推出的至寻WES+产品，有效测序深度高达500X，且TMB经过了系统的技术验证。本次胃癌突破性的免疫单药临床研究中，临床试验的结果更是进一步验证了TMB与免疫治疗疗效的相关性，对获益人群实现精准筛选，是胃癌免疫治疗中的重要突破！研究结果表明，TMB-H VS TMB-L人群有效率分别为33.3% VS 7.1%；总生存14.6个月 VS 4.0个月，可以说特别震撼人心了！本次研究中WES TMB采用的cut off值选取了TMB值前20%的人群，为12 muts/Mb，即TMB高于12muts/Mb被定义为“TMB-H”，<12muts/Mb为“TMB-L”。至此，至本的TMB检测数据经历了技术验证和临床试验的双重︽验证，真金不怕火炼、反而更加熠熠生辉。
2）组织大Panel-TMB：经过近2-3年的发展，Panel检测已经在临床中广泛应用，几百个基因的大Panel TMB也陆续推出市场。至本自成◥立之初就致力于推进数百个癌症基因的临床检测，为每一个患者提供准确的分子水平信息。我们的元溯系列500+基因Panel, 经大样本（n=2066）数据验证，TMB结果与WES TMB数据具有高度一致性，R2高达0.986！国际大型临床试验和真实世界研究结果也陆续表明，大Panel TMB能够精准筛↓选获益人群。例如，今年4月份JAMA上公布一◥项大型真实世界研究的结果，结合真实世界患者的电子①病历（EHR）和Foundation Medicine的基因组测序分▲析（CGP）数据得出结论，以20 mutations/Mb为界，高TMB晚期非小细胞肺癌患者经PD-1/L1治疗中位总生存期（OS）达16.8个月，接近低TMB患者的的两╲倍（vs 8.5个月）！
3）ctDNA大Panel-TMB。在组织样本难得到的情况下，血液样』本的TMB检测为这部分患者提供了更便捷的选择。经过验证，至本ctDNA TMB与组织TMB数据也具有很好的相♂关性，相关系数与同类产品相比走在前列。
值得注〓意的是，虽然Panel TMB的应用越来越广泛，但是各个基因检测产品基因数目以及覆盖探针大小的№情况，仍存在一▓定的差异。目前比较公认的Panel的检测一般用300基因以上的大Panel，而且必须要有经过验证的可靠生物信息分卐析算法，探针捕获区域最好大于1Mb。我们至本的产品全面包含了WES、组织和血液中的大Panel TMB，更重要的是，至本医疗科技独创TMB算法—OriTMB在2018年8月即获得国内首个二代测序（NGS） TMB算法专利，你没听错，国内首个！
实际上，至本医疗科技在知识产权〖的专利申请和保护上始ξ终都在行业前端。成立以来，至本迅速↑建立国际化NGS技㊣术和数据分析平台，在生信算法、知识库建设、流程一体化等方面，获得28项卐软件著作权，12项专利，还有更多专利正在申请中。尤其是，至本三大黑科技核心算法，OriTMB（肿瘤突变负荷）、OriFusion（基因融合）、 OriLongIndel（基因长片段插入缺失）均已在基因检测二代测序的对应领域中取得国内首个专利。这份斐然的成绩单★，我们只用了不到3年的时间！
但这远远不够，至本医疗科技将始终以患◤者为中心，不断加强科学研↑究能力并致力于从科研到临床的转化，为患者探索征服疾病的最佳途径，为大家呈现更好的成绩！
部分资料来源：中山大学肿瘤防治中⊙心订阅号